A• Oddělení mitochondriální biologie MRC Cambridgeské univerzity Michal Minczuk je jedním z rostoucího počtu vědců po celém světě, kteří se snaží najít nové způsoby, jak zlepšit mitochondriální zdraví. Tato linie výzkumu by mohla pomoci poskytnout tolik potřebnou léčbu pro lidi s dlouhotrvajícím onemocněním Covid a také změnit naše chápání všeho od neurodegenerativních onemocnění, jako je Parkinsonova choroba, až po proces stárnutí.
Mitochondrie, drobné struktury ve tvaru trubice, které se nacházejí ve stovkách, někdy i tisících, téměř ve všech našich buňkách, jsou nejlépe známé jako tělesné elektrárny, které nepřetržitě přeměňují potravu, kterou jíme, na ATP, komplexní chemikálii, která působí jako forma. energetické měny pro buňky. Bez ATP by každé z našich buněk, od mozku až po svaly, chybělo palivo, které potřebují k tomu, aby mohly neustále chrlit, a naše orgány by se rychle zastavily.
Ale zatímco mitochondrie jsou často typizovány jako továrny na energii, vědci opakovaně zjistili, že dělají mnohem víc než jen generují ATP. Jednak nám mohou pomoci udržet se v teple, když je nám zima prostřednictvím alternativní formy tvorby tepla k třesačce, a studie naznačují, že mitochondrie v oku dokonce hrají roli při zaostřování světla na sítnici, což nám pomáhá vnímat naše okolí. .
Ve skutečnosti, čím více se díváme, tím více zjišťujeme, že přispívají k mnoha stavebním kamenům života, které nás udržují zdravé, od syntézy proteinu hemoglobinu, který přenáší kyslík v krevním řečišti, po ukládání vápníku a dokonce i odpověď imunitního systému. . Zatímco mitochondrie udržují naše buňky, hrají také klíčovou roli v přirozeném procesu buněčné smrti, ke kterému dochází znovu a znovu v průběhu našich životů, identifikují staré a poškozené buňky, které je třeba odstranit a zničit.
Zjednodušeně řečeno, jsou životně důležité pro naše přežití, ale jako většina vrozených mechanismů těla si jich všimneme, až když se začnou kazit. „Mitochondrie se účastní mnoha procesů, takže když nefungují dobře, může to v lidském těle urychlit různé typy dysfunkcí vedoucí k onemocnění,“ říká Minczuk.
Jednou z jedinečných složitostí mitochondrií je, že mají svou vlastní DNA, oddělenou od DNA uložené v jádrech našich buněk, která pochází od obou rodičů. Mitochondriální DNA (mtDNA) je předávána pouze od matky a sestává z méně než 17 000 párů bází ve srovnání s 3,3 miliardami v jádře. Stále však kóduje specifické instrukce pro řadu proteinů a během posledního desetiletí vědci zjistili, že mutace v mtDNA, které brání mitochondriím v normálním fungování, mohou ovlivnit naše zdraví a přispět k řadě chronických onemocnění.
Nejdrastičtějšími případy jsou tzv. mitochondriální onemocnění, kdy jsou mutace v mtDNA získány geneticky. Postihují přibližně jednoho ze 4 300 lidí a následky jsou vážné. Očekávaná délka života většiny pacientů je mezi 10 a 35 lety, přičemž většina z nich umírá na celkové tělesné chřadnutí v důsledku poškození mozku nebo svalů nebo poškození orgánů, jako je srdce a ledviny. Studie však také ukázaly, že mutace se mohou hromadit v mtDNA, jak stárneme, a Minczukova výzkumná skupina na mitochondriální biologické jednotce MRC University of Cambridge se zvláště zajímá o roli, kterou by to mohlo hrát u Parkinsonovy choroby.
Předpokládá se, že někteří pacienti s Parkinsonovou nemocí mají genetické mutace, které zabraňují eliminaci poškozených mitochondrií a jejich nahrazení zdravými verzemi – proces zvaný autofagie. Výsledkem je, že existující mitochondrie v těle přibývají stále více mutací, což má škodlivé důsledky pro buňky, jako jsou neurony, které jsou silně závislé na energii, kterou dodávají.
Vzestup nových technik pro úpravu genů však může v nadcházejících letech nabídnout nová léčebná řešení, zpočátku pro mitochondriální onemocnění, ale možná i pro jiné nemoci. To byla výzva, protože technologie Crispr – která používá kousek RNA k navedení enzymu na konkrétní místo DNA, kde vyřízne mutaci – nelze použít k úpravě mitochondrií, protože není možné dopravit RNA do mtDNA.
Během několika posledních let však vědci včetně Minczuka navrhli enzymy, které mohou dosáhnout stejného účinku jako Crispr, aniž by vyžadovaly RNA. Zatímco studie na hlodavcích stále probíhají, nabízí to obrovský budoucí potenciál.
„Pomalu shromažďujeme nástroje, abychom byli schopni modifikovat mitochondriální genom v živočišných buňkách,“ říká Minczuk. „Právě teď bychom mohli odstranit existující mutace, změnit genetickou výbavu mitochondrií, ale také chceme být schopni spustit nové mutace. To by nám umožnilo studovat Parkinsonovu chorobu daleko podrobněji. Mohli bychom vzít například zdravou myš a zavést mutace pozorované u pacientů s Parkinsonovou nemocí a uvidíme, co se stane. Spustilo by to nástup příznaků?“
Léčba dlouhého Covidu
Zatímco hackování mitochondriálního genomu by mohlo v nadcházejících letech změnit zdravotní péči, nalezení bezprostřednějších způsobů zlepšení mitochondriálního zdraví by mohlo pomoci milionům lidí s dlouhým Covidem a syndromem chronické únavy, známým také jako ME/CFS.
Na Oxfordské univerzitě je kardioložka Betty Raman v současné době uprostřed klinické studie, aby zjistila, zda aminokyselinový koktejl známý jako AXA1125, vyrobený biotechnologií Axcella Therapeutics z Massachusetts, může pomoci pacientům s covidem, kde je únava zdaleka dominantním příznakem. .
„Droga je práškový nápoj, který se konzumuje třikrát denně spolu s jídlem, a doufáme, že lidem pomůže s jejich energetickou hladinou a únavou,“ říká. „Myšlenka je taková, že to může poskytnout mitochondriím další palivo k výrobě energie a pomoci opravit poškozené mitochondrie. Doufejme, že do konce července bychom měli mít k dispozici nějaké špičkové výsledky.“
Myšlenka, že mitochondrie se mohou podílet na onemocněních některých lidí s dlouhým onemocněním Covid, vychází z výzkumu provedeného Ramanem a dalšími na pacientech, kteří se po Covid-19 cítí chronicky vyčerpaní cvičením, přestože nevykazují žádné zjevné srdeční nebo plicní abnormality. Tento příznak je často označován jako post-námahová malátnost (PEM) a také se s ním setkávají lidé s genetickými mitochondriálními chorobami.
U dlouhodobých pacientů s Covidem s PEM Raman zjistil, že jejich svaly se snaží extrahovat kyslík z krve tak efektivně, jak by se dalo očekávat. Poté, co narazila na výzkum, který ukázal, že mitochondrie v bílých krvinkách nebyly tak účinné při generování ATP u pacientů zotavujících se z Covid-19, dospěla k závěru, že to může být hlavní příčina.
Ale proč mitochondrie těchto pacientů zpomalují při tvorbě ATP? David Systrom, lékař plicní a kritické péče z Brigham & Women’s Hospital v Bostonu, věří, že našel odpovědi studiem pacientů s ME/CFS, onemocněním, které je v mnoha případech vyvoláno virovými infekcemi, jako je Epstein-Barr a má mnoho podobností. na dlouhý Covid.
Když Systrom studoval mitochondriální DNA těchto pacientů, zdálo se, že je to normální, ale poté, co se hlouběji podíval a provedl svalové biopsie, identifikoval abnormality na elektronové úrovni hluboko v mitochondriích.
„Jak u ME/CFS, tak u dlouhého Covidu je nejpravděpodobnější, že se jedná o získané formy mitochondriální dysfunkce, možná související se samotnou počáteční infekcí nebo autoimunitní reakcí na virus nebo obojí,“ říká Systrom. „To brání mitochondriálnímu aparátu, ale neovlivňuje samotnou DNA, a to znamená, že mitochondrie pak nevytvářejí dostatečné množství ATP, aby sloužily potřebám svalů.“
Systrom nyní provozuje vlastní klinickou studii na pacientech s ME/CFS a dlouhodobým Covidem ve spolupráci s japonskou farmaceutickou společností Astellas, která vyvinula lék, jehož cílem je obnovit normální mitochondriální metabolismus.
Raman i Systrom se shodují na tom, že mitochondriální dysfunkce je pravděpodobně faktorem pouze u podskupiny pacientů s dlouhým Covidem a ME/CFS. Nicméně, protože mitochondrie jsou tak všudypřítomné v celém těle, poškození způsobené těmto strukturám napříč různými typy orgánů by mohlo přispět k široké škále různých symptomů, které pacienti mají tendenci hlásit.
Častým onemocněním hlášeným lidmi s dlouhým onemocněním Covid a ME/CFS je dysautonomie, zvláštní stav, který způsobuje rychlé zvýšení srdečního tepu a závratě, když se pacienti pokusí o jakoukoli formu aktivity. Raman říká, že je to často způsobeno poškozením malých senzorických nervů v kůži, což bylo spojeno s mitochondriální dysfunkcí.
„Existuje teorie, že mitochondriální problém může být na prvním místě,“ říká. „A protože nervy jsou vysoce energetické tkáně, jsou zvláště závislé na normální mitochondriální funkci a produkci ATP.“
Učení od elitních sportovců
Různé typy buněk mají různý počet mitochondrií v důsledku měnících se energetických požadavků od jednoho orgánu k druhému. Orgány s obzvláště vysokými energetickými nároky, jako je mozek, srdce a slinivka břišní, mívají více, a proto jsou dysfunkční mitochondrie spojovány se vším od rakoviny po cukrovku 2. typu a kardiovaskulární problémy.
Zatímco mitochondrie nejsou hlavním hnacím faktorem žádné z těchto chorob, má se za to, že jsou klíčovým sekundárním faktorem. „Většina srdečního selhání nebo srdeční dysfunkce je pravděpodobně zprostředkována mitochondriální dysfunkcí zahrnující srdce,“ říká Raman. „Je tu velká metabolická složka a souvisí to se skutečností, že srdce velmi závisí na nepřetržitém zásobování kyslíkem, ale také s tím, že mitochondrie jsou citlivé struktury a mohou být ovlivněny řadou rizikových faktorů.“
V důsledku toho, pokud se mitochondriální léky ukáží jako účinné u dlouhých Covid a ME/CFS, mohou mít uplatnění u jiných nemocí, zatímco úprava mitochondriální DNA k pochopení účinků různých mutací by mohla vrhnout další světlo na to, jak se proces stárnutí projevuje v našich buňkách.
Vědci také používají některé levicové přístupy k nalezení způsobů, jak zlepšit mitochondriální zdraví. Na York University v Torontu se Chris Perry zabývá tím, co se můžeme naučit od mitochondrií elitních sportovců, abychom pomohli lidem se svalovými chorobami a dokonce i sarkopenií související s věkem.
Jako příklad Perry poukazuje na to, že vytrvalostní běžci mají vysoký počet extra účinných mitochondrií, které se spojují a vytvářejí rozsáhlé sítě v celé jejich svalové tkáni, aby se vypořádaly se stresy z dlouhodobého cvičení. Pochopení cest, které spouštějí mitochondrie k adaptaci tímto způsobem, by mohlo vést k terapeutikám, které pomohou lidem s různými nemocemi nebo nás udrží zdravější ve stáří. To již probíhá v klinických studiích, které zjistily, že doplněk stravy urolitin A zřejmě zlepšuje mitochondriální zdraví u starších dospělých.
„Když se dostanete na buněčnou úroveň, existuje několik překvapivých překrývání mezi cvičením a nemocí, alespoň ve svalech,“ říká Perry. „Cvičení vytváří obrovské buněčné stresory. Vyčerpává zásoby ATP, způsobuje fyzické namáhání buněčných membrán v cytoskeletu a okyseluje svalové buňky, což je přesně to, co se děje u některých onemocnění.“
Studie také ukázaly, že samotné cvičení může zlepšit mitochondriální zdraví u starších dospělých, kteří vedou sedavý životní styl, a spouštět proteiny v mitochondriích, aby se shlukovaly způsoby, které jim umožňují předávat elektrony efektivněji.
„Základem života je adaptace,“ říká Perry. „A to je důvod, proč je pro nás cvičení dobré, protože vystavuje naše buňky různým stresorům, což spouští tyto vyhrazené dráhy buněčné zpětné vazby, aby nastartovaly akci a regulovaly situaci. Takže když cvičíme znovu, je to zvládáno efektivněji. V důsledku toho stresu si ty kapacity pomalu budujete.“