Souhrn: S využitím informací generovaných AI výzkumníci vyvinuli nový lék proti toxoplazmóze.
Zdroj: University of Kentucky
Zjištění z nové studie University of Kentucky College of Medicine zveřejněné v Journal of Biological Chemistry 28. květen může vést k nové léčbě Toxoplasma gondii, parazita způsobujícího toxoplazmózu.
Centers for Disease Control and Prevention uvádí, že odhadem 40 milionů lidí v USA nosí parazita T. gondii, ale jen velmi málo z nich má příznaky, protože imunitní systém obvykle brání parazitovi způsobit onemocnění. Toxoplazmóza však může mít vážné následky pro ženy nově infikované během těhotenství a kohokoli s narušeným imunitním systémem.
Ti, kteří mají těžkou toxoplazmózu, mohou mít cystickou verzi parazita v mozku a svalové tkáni. Tyto cysty jsou zodpovědné za způsobení vážných onemocnění, zejména u lidí s oslabenou imunitou.
Laboratoře Matthew Gentry, Ph.D., a Craig Vander Kooi, Ph.D., na katedře molekulární a buněčné biochemie, Anthony Sinai, Ph.D., na katedře mikrobiologie, imunologie a molekulární genetiky, a Zhong-Yin Zhang, Ph.D., z Purdue Institute for Drug Discovery, spolupracoval na vývoji léku, který se zaměřuje na cystickou formu parazita.
V předchozím výzkumu Gentry identifikoval enzym v T. gondii zvaný TgLaforin, o kterém předpokládal, že je kritický pro umožnění parazitovi přístup k energii ze zásobní molekuly sacharidů. Tým vyvinul nový lék, který inhibuje TgLaforin s cílem zabránit enzymům v přístupu a poskytování energie parazitovi.
I když existují léky schválené FDA k léčbě příznaků toxoplazmózy, žádná současná terapeutika se nezaměřují na cystickou formu parazita.
Nový objev byl umožněn díky multidisciplinární spolupráci odborníků ze čtyř laboratoří, říká Gentry.
Robert Murphy, Ph.D., člen laboratoří Gentry a Sinai, provedl počáteční experimenty, které charakterizovaly TgLaforin a poskytly základ pro pochopení funkce enzymu.
Tiantian Chen, postgraduální student v laboratoři Vandera Kooi, generoval modely TgLaforin pomocí nového programu nazvaného AlphaFold2, což je algoritmus umělé inteligence, který poskytuje cenné poznatky o výzkumu. Chen vytvořil modely, které poskytly obrázek enzymu, který prokázal, že TgLaforin je jedinečný a možný cíl léku.
Jianping Lin, Ph.D., postdoktor v Zhangově laboratoři, pak použil informace generované Murphym a Chenem v kombinaci s novými technikami v chemii k vytvoření první verze budoucího léku proti toxoplazmě.
„Byl jsem nadšený, když jsem zjistil, že lék byl účinný proti TgLaforinu ve zkumavkách a že zabránil TgLaforinu vykonávat jeho normální aktivitu proti různým substrátům, včetně sacharidů,“ řekl Murphy.
Budoucí práce z těchto laboratoří otestuje lék na parazitech. Tým se poté bude snažit zvýšit jeho účinnost a selektivitu a přizpůsobit jeho chemické vlastnosti tak, aby umožnily studie na zvířatech.
„Tato studie je skvělým příkladem toho, co Provost DiPaola neustále prosazuje v oblasti transdisciplinárního výzkumu,“ řekl Gentry. „Tato práce byla skutečným týmovým úsilím a je velmi vzrušující vidět, kam ji dovedeme příště.“
O těchto novinkách z výzkumu neurofarmakologie a toxoplazmózy
Autor: Tisková kancelář
Zdroj: University of Kentucky
Kontakt: Tiskové oddělení – University of Kentucky
Obraz: Obrázek je ve veřejné doméně
Původní výzkum: Uzavřený přístup.
„Toxoplasma glukan fosfatáza TgLaforin využívá odlišný funkční mechanismus, který mohou využívat terapeutické inhibitory“ od Roberta D. Murphyho a kol. Journal of Biological Chemistry
Abstraktní
Viz také
Toxoplasma glukan fosfatáza TgLaforin využívá odlišný funkční mechanismus, který mohou využívat terapeutické inhibitory
Toxoplasma gondii je intracelulární parazit, který vytváří amylopektinová granula (AG), polysacharid spojený s bradyzoity, které definují chronické T. gondii infekce. Předpokládá se, že AG působí jako základní molekula pro uchovávání energie, která umožňuje perzistenci, přenos a reaktivaci bradyzoitů.
Důležité je, že reaktivace může vyústit v život ohrožující příznaky toxoplazmózy. T. gondii kóduje enzymy glukandikinasu a glukanfosfatasu, které jsou homologní s rostlinnými a živočišnými enzymy zapojenými do reverzibilní fosforylace glukanu a které jsou nutné pro účinnou degradaci a využití polysacharidů.
Nicméně strukturní determinanty, které regulují reverzibilní fosforylaci glukanu v T. gondii jsou nejasné. Zde definujeme klíčové funkční aspekty T. gondii glukan fosfatáza TgLaforin (TGME49_205290).
Ukázali jsme, že TgLaforin má atypickou rozdělenou doménu modulu vázajícího sacharidy.
Modelování AlphaFold2 v kombinaci s hmotnostní spektrometrií výměny vodík-deuterium a diferenciální skenovací fluorimetrií také demonstruje jedinečnou strukturální dynamiku TgLaforinu s ohledem na vazbu glukanu. Navíc jsme ukázali, že TgLaforin tvoří dimer zprostředkovaný fosfatázovou doménou s duální specificitou.
Nakonec byly odlišné vlastnosti katalytické domény glukan fosfatázy využity k identifikaci malomolekulárního inhibitoru katalytické aktivity TgLaforinu.
Tyto studie společně definují odlišný mechanismus aktivity TgLaforinu a otevírají novou cestu T. gondii biologie bradyzoitů jako terapeutický cíl.