Vědci se zaměřují na genetické příčiny Parkinsonovy choroby

By | 16 července, 2022

Souhrn: Studie odhaluje roli genu VPS13C u Parkinsonovy choroby.

Zdroj: Yale

Varianty nejméně 20 různých genů byly úzce spojeny s rozvojem Parkinsonovy choroby, ale vědci stále zkoumají, jak přesně způsobují těžkou a nevyléčitelnou motorickou poruchu, která jen v USA postihuje asi 1 milion lidí.

Nový výzkum výzkumníků z Yale nabízí důležitá vodítka. Ve dvou nových dokumentech vědci poskytují vhled do funkce proteinu zvaného VPS13C, jednoho z molekulárních podezřelých, který stojí za Parkinsonovou chorobou, což je onemocnění vyznačující se nekontrolovatelnými pohyby včetně třesu, ztuhlosti a ztráty rovnováhy.

„Do Říma vede mnoho cest; stejně tak existuje mnoho cest vedoucích k Parkinsonově chorobě,“ řekl Pietro De Camilli, profesor neurovědy John Klingenstein a profesor buněčné biologie na Yale a vyšetřovatel Lékařského institutu Howarda Hughese. „Laboratoře na Yale dělají pokrok směrem k objasnění některých z těchto cest.“

De Camilli je hlavním autorem dvou nových článků, které jsou publikovány v Journal of Cell Biology a Proceedings of the National Academy of Science (PNAS).

Předchozí studie ukázaly, že mutace genu VPS13C způsobují vzácné případy dědičné Parkinsonovy choroby nebo zvýšené riziko onemocnění. Pro lepší pochopení proč, De Camilli a Karin Reinisch, David W. Wallace, profesor buněčné biologie a molekulární biofyziky a biochemie, zkoumali mechanismy, kterými tyto mutace vedou k dysfunkci na buněčné úrovni.

V roce 2018 uvedli, že VPS13C tvoří most mezi dvěma subcelulárními organelami – endoplazmatickým retikulem a lysozomem. Endoplazmatické retikulum je organela, která reguluje syntézu většiny fosfolipidů, mastných molekul, které jsou nezbytné pro stavbu buněčných membrán.

Lysozom působí jako trávicí systém buňky. Ukázali také, že VPS13C může transportovat lipidy, což naznačuje, že může tvořit kanál pro přenos lipidů mezi těmito dvěma organelami.

Jedna z nových prací z De Camilliho laboratoře ukazuje, že nedostatek VPS13C ovlivňuje složení lipidů a vlastnosti lysozomů.

To ukazuje DNA
Předchozí studie ukázaly, že mutace genu VPS13C způsobují vzácné případy dědičné Parkinsonovy choroby nebo zvýšené riziko onemocnění. Obrázek je ve veřejné doméně

Navíc zjistili, že v lidské buněčné linii tyto poruchy aktivují vrozenou imunitu. Taková aktivace, pokud by nastala v mozkové tkáni, by spustila neurozánět, což je proces, který se v několika nedávných studiích účastní Parkinsonovy choroby.

Druhý článek z De Camilliho laboratoře využívá nejmodernější techniky kryo-elektronové tomografie k odhalení architektury tohoto proteinu v jeho přirozeném prostředí, které podporuje mostní model transportu lipidů. Jun Liu, profesor mikrobiální patogeneze na Yale, je spoluodpovídajícím autorem této studie.

Pochopení těchto jemnozrnných molekulárních detailů bude klíčové pro pochopení alespoň jedné z cest, které vedou k Parkinsonově chorobě, a může pomoci určit terapeutické cíle k prevenci nebo zpomalení této nemoci, říkají vědci.

O těchto zprávách z výzkumu genetiky a Parkinsonovy choroby

Autor: Bill Hathaway
Zdroj: Yale
Kontakt: Bill Hathaway – Yale
Obraz: Obrázek je ve veřejné doméně

Viz také

To ukazuje ženské oko

Původní výzkum: Uzavřený přístup.
„In situ architektura lipidového transportního proteinu VPS13C na kontaktech ER-lysozomální membrány“ od Shujun Cai et al. PNAS


Abstraktní

In situ architektura lipidového transportního proteinu VPS13C na kontaktech membrány ER-lysozom

VPS13 je eukaryotický lipidový transportní protein lokalizovaný v membránových kontaktních místech. Předchozí studie naznačovaly, že může přenášet lipidy mezi sousedními dvojvrstvami mechanismem podobným můstku. Přímé důkazy pro tuto hypotézu ze struktury plné délky a ze studií elektronové mikroskopie (EM) in situ však stále chybí.

Zde jsme využili předpovědi AlphaFold, abychom doplnili strukturální informace, které jsou již k dispozici o VPS13, a vytvořili model plné délky lidského VPS13C, paralogu VPS13 spojeného s Parkinsonovou nemocí lokalizovaného v kontaktech mezi endoplazmatickým retikulem (ER) a endo/lysozomy. . Takový model předpovídá ~30nm tyč s hydrofobní drážkou, která se táhne po celé její délce.

Dále jsme zkoumali, zda lze takovou strukturu pozorovat in situ na kontaktech ER–endo/lysozom. Za tímto účelem jsme zkombinovali genetické přístupy s frézováním iontovým svazkem zaměřeným na kryo (kryo-FIB) a kryo-elektronovou tomografií (kryo-ET), abychom prozkoumali buňky HeLa nadměrně exprimující tento protein (buď v plné délce nebo s vnitřním zkrácením) spolu s VAP , její kotvící vazebný partner na ER.

Pomocí těchto metod jsme identifikovali tyčinkovité hustoty, které překlenují prostor oddělující dvě sousední membrány a které odpovídají předpokládaným strukturám buď plné délky VPS13C nebo jeho kratšího zkráceného mutantu, čímž poskytujeme in situ důkaz pro můstkový model VPS13 v lipidech. doprava.

Napsat komentář

Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna.